Frankrig, 1942. I en lille landsby i Pyrenæerne opdager den unge hyrde, Jo, flere jødiske børn skjult på en gård, drevet af en enke og hendes svigersøn, Benjamin. Sidstnævnte har mistet sporet af sin datter, Anya, og håber at finde hende en dag. Mens han venter, hjælper han de unge jøder, som de beskytter, med at flygte til Spanien. Men pludselig forstyrres deres mission af tyskerne, da de en dag triller ind i landsbyen...

"Flugten over Pyrenæerne" er et storstilet drama baseret på en roman af Michael Morpurgo, der ligeledes har skrevet den af Steven Spielberg instruerede "War Horse".

På rollelisten ses prominente navne som Oscar-vinderen Anjelica Huston, den franske action- stjerne Jean Reno og Thomas Kretschmann fra "Flugten fra Østtyskland" i rollen tysk korporal. Desuden ses stjernefrøet Noah Schnapp ("Stranger Things") i rollen som den unge hyrde, Jo og Frederick Schmidt fra "Mission Impossible" spiller jøden Benjamin.