Harry og Lloyd er ikke blevet klogere. De to fjollede fumlehoveder holder stadig sammen i tykt og tyndt. Der er heller ikke andre, der vil dem. Men situationen er ikke for god. Harry er syg og har brug for en ny nyre. Udsigterne er ikke gode, men så viser miraklet sig: Hans korte møde med Fraida Felcher for mange år siden har tilsyneladende båret frugt, og Harrys chance er at vise ansvar som voksen og indtræde i rollen som far og derved måske få en donor. Harry og Lloyd opstøver et anvendeligt køretøj og drager ud i verden. Først til Fraida, som imidlertid har bortadopteret frugten af sit møde med Harry, så jagten går videre for at finde familien Pinchelow og den fortabte datter.

Brødrene Farrelly vender tilbage til de ikoniske figurer, som de sammen med Jim Carrey og Jeff Daniels skabte for 20 år siden. Carrey og Daniels er tilbage i tossestregerne, hvor de får selskab af bl.a. Kathleen Turner. Og så går turen både via en sindssygeanstalt (og dér skulle de måske have stoppet) og en kongres for verdens førende hjerner, hvor de måske kan få svar på, hvorfor æblet falder - og på, hvor langt det egentlig falder fra stammen.